يتحول الوصي الجينومي إلى الجانب المظلم: فرصة اكتشاف الدواء ضد السرطان؟

Zeitgeist: Moving Forward - ENG MultiSub [FULL MOVIE] (يونيو 2019).

Anonim

ترتبط التغييرات غير الطبيعية في البروتين p53 مع العديد من أنواع السرطان. في الواقع ، إن الجين الذي يرمز إلى بروتين p53 هو الجين المتغير في سرطانات الإنسان. البروتين ، المعروف باسم الوصي على الجينوم ، له الدور الرئيسي في قمع تكوين الورم وبذلك فهو يمنع نمو السرطان. ولكن بمجرد تحورها ، لا يتوقف البروتين p53 عن العمل كما هو متوقع فحسب ، بل يكتسب وظائف وخصائص جديدة تكون كارثية للخلية.

إحدى الخصائص التي لوحظت في p53 الطافر هي الميل إلى تكوين الركامات الأميلويد ، وهي هياكل لم تعد تعرض الشكل الأصلي لل proteinروتين ثلاثي الأبعاد ، تلتصق ببعضها ، وتكون مقاومة للتدهور. تتراكم هذه الركامات النشوانية في النسيج ، وهي ضارة جدًا ، وتقدم سلوكًا شبيهًا بالممْرِض حيث تُسقط الطافرات النظائر الطبيعية وتحولها إلى شكل أميلويد. وقد تم العثور على هذه المجاميع في العديد من مرضى السرطان وفي أمراض بروتينات أخرى مثل ألزهايمر وباركنسون.

في مكان ما على طول انتقاله من حالته البروتينية الأصلية إلى الشكل اميلويد الضار ، يفترض p53 حالة عابرة ككلبة ذائبة (MG). MG-state p53 ، أو ما قبل التجميع MG ، لم تكن قد شكلت حتى الآن المجاميع ولكنها مع ذلك عرضة للغاية للقيام بذلك ، مما يجعلها هدفا دوائيا واعدا. وبالتالي ، فإن فهم سلوك p53s MG-state وما يدفع بها إلى هذا التشكل في المقام الأول أمر بالغ الأهمية.

لقد كان استهداف دول MG تحديًا حقيقيًا لأن هذه الدول لديها عمر قصير جدًا قبل أن تتجمع في بنى أميلويد. ومع ذلك ، باستخدام مجموعة من التقنيات التي تشمل الطيف الفلوري ، والنهج الكيميائي والفيزيائي ، قامت مجموعة بحثية بقيادة جرسون ليما سيلفا في الجامعة الفيدرالية في ريو دي جانيرو ، البرازيل ، بتطوير استراتيجية جديدة تلتصق بمتطابقات p53 في المحلول حتى يتمكنوا يجب ملاحظتها قبل التحول إلى oligomers أميلويد والألياف. استخدمت المجموعة هذه التقنية لدراسة p53 واثنين من البروتينات الأخرى ذات الصلة ، p63 و p73. من الثلاثة ، p53 هو الأقل استقرارًا والأكثر عرضة للتجميع.

بينما في الحياة الواقعية قد تتعطل الحالة الأصلية لـ p53 بفعل الفيروسات (مثل فيروس الورم الحليمي البشري) ، أو الأشعة فوق البنفسجية (مثل ضوء الشمس) أو التعرض للمواد المسرطنة (دخان التبغ ، النتروبين المنبعث في احتراق الديزل ، بين أشياء أخرى كثيرة) ، قامت مجموعة البحث بتطبيق تراكيز مختلفة من المواد الكيميائية و / أو الضغط الهيدروستاتيكي العالي لتعطيل توازن البروتينات الأصلية في المختبر ، كما تم اكتشافه بواسطة التألق والرنين المغناطيسي النووي. ومن المعتقد أن الاستراتيجية تلخص نفس العمليات المتراكمة والتجميعية التي تحدث داخل جسم مرضى السرطان ، وتسمح للباحثين بإلقاء نظرة فاحصة على التغييرات التوافقية التي تعاني منها مخلفات الأحماض الأمينية الفردية قبل أن يتكشف الجزيء. هذه المرحلة هي خطوة رئيسية نحو دولة أميلويد.

"إن الفهم الواضح لجميع التغيرات التي تحدث في الجزيء قبل أن يفترض أن الحالة الأميلويد قد تسمح لنا بالتلاعب بهذه العملية ولدينا خيار إما إنقاذ الحالة الأصلية للبروتين p53 أو عرقلة تحولها إلى oligomers amyloid والليفية ، "يقول Guilherme A. دي أوليفيرا ، أحد المؤلفين المشاركين في الدراسة.

في الواقع ، تم استخدام كلا الاستراتيجيتين في السابق ضد p53 متحور من قبل مجموعات مختلفة ولكن لم يتم إنتاج نتائج واضحة. مع هذه الدراسة ، تقدم المجموعة تقنية جديدة لمحاصرة p53 في المحلول وتدعي أن شكل ما قبل amylloidogenic p53 هو هدف بديل واعد لاكتشاف المخدرات.

تم نشر الورقة المعنونة "متلازمة الكرات المصهورة المندمجة في المجال الأساسي p53 ، والتي توفر أدوات محتملة لدراسة تجمع p53c في السرطان" على الإنترنت في مجلة الكيمياء البيولوجية .