الطفرات في جين واحد تكمن وراء ضعف نوعين من الأمراض غير ذات صلة

Kent Hovind - Lies in the Textbooks - PART 4 كنت هوفند - الكذب في الكتب الدراسية - الجزء الرابع (يوليو 2019).

Anonim

فعندما يضعف خطأ جيني مناعة الطفل ، فإن الجراثيم التي لا يمكن معالجتها يمكن أن تمرض أو تقتل في بعض الأحيان. في العمل الذي نشر في 9 تموز / يوليو في العلوم ، قام باحثون في جامعة روكفلر وزملاؤهم بتحديد حالة مفاجئة تجعل فيها الطفرات في جين واحد الأطفال عرضة لمرضين مختلفين للغاية: التهابات فطرية مشوِّشة ولكنها قابلة للعلاج ، بالإضافة إلى العدوى البغيضة والمميتة. مرض بكتيري.

على مدى السنوات العشرين الماضية ، سعى جان لوران كازانوفا ، الأستاذ بجامعة روكفلر ، ورئيس مختبر سانت جايلز للوراثة البشرية والأمراض المعدية ، ومحقق معهد هاوارد هيوز الطبي ، وكبير الأطباء المعالجين في مستشفى جامعة روكفلر ، إلى تحديد الأخطاء الجينية المسؤولة عن التعرض الانتقائي لبعض أنواع العدوى ، بما في ذلك تلك التي تسببها المتفطرة المسماة ، وهي مجموعة من مسببات الأمراض المسؤولة عن الأمراض المعروفة مثل السل.

في هذه الحالة ، فإن الطفرات التي عثروا عليها في عينات من مريض واحد ، طفل فلسطيني ، مع مرض ناجم عن اللقاح الحي لمرض السل لم تكن منطقية في البداية. هذه العيوب ، في الجينات المناعية المعروفة باسم RORC ، كانت مرتبطة في السابق بالعدوى التجريبية في الفئران إلى عدوى الخميرة المزمنة. وأكدت أعمال المتابعة ، بما في ذلك عينات من أطفال آخرين في نفس الأسرة ، وآخرون في شيلي والمملكة العربية السعودية ، أن عيوباً في RORC تتحمل أيضاً مسؤولية الأمراض الفطرية ، الناجمة عن لقاح السل في ستة أطفال ، ووكيل السل نفسه في أخرى.

"على مر السنين ، وجدت مختبري أن الأخطاء الوراثية في إنتاج جهاز المناعة الذي يشير إلى جزيء ، أو السيتوكين ، يسمى الإنترفيرون γ على وجه التحديد يضعف الدفاعات ضد أنواع الفطريات غير المؤذية نسبيا ، مثل لقاح السل الحي" ، تقول كازانوفا. "لقد أظهرت تجاربنا أن الطفرات في RORC تؤدي إلى مشاكل متعددة داخل الجهاز المناعي ، بما في ذلك التدخل في إنتاج الإنترفيرون-γ ، وهو أمر حاسم لصدّ المتفطرات الفطرية."

في حين أن الأعضاء البارزين في هذه المجموعة يشملون الميكروبات المسؤولة عن مرض السل والجذام ، فإن المتفطرات الأخرى هي تهديدات ضعيفة في أحسن الأحوال. المشاكل الموروثة مع مضاد للفيروسات تجعل المرضى عرضة لهذه المجموعة الأخيرة ، بما في ذلك اللقاحات الحية Calmette-Guerin (BCG) المستخدمة للتطعيم ضد مرض السل.

ﺑﺎﻟﻔﻌل ، ﺑﺎﻟﻧﺳﺑﺔ ﻟﻸﺷﺧﺎص اﻟذﯾن ﯾﺣﻣﻟون ﻋﯾوب ﺟﯾﻧﯾﺔ ﻧﺎدرة ، ﻗد ﯾﺗﺳﺑب ﻟﻘﺎح BCG ﻓﻲ ﺣدوث ﻣرض ﺧطﯾر ، وﺣﺗﯽ ﻣﻣﯾض. تعمل Casanova مع أطباء من جميع أنحاء العالم لجمع عينات من المرضى الذين يعانون من BCG والالتهابات الفطرية الأخرى. ثم يقوم مختبره بالبحث في هذه المتواليات الجينية للمرضى عن الطفرات المسؤولة عن هذه الثغرة.

أثناء فحص جينوم الطفل الفلسطيني ، وجد أحد المؤلفين الأولين ، ساتوشي أوكادا ، الذي كان في مرحلة ما بعد الدكتوراه في المختبر والآن أستاذًا مساعدًا لطب الأطفال في كلية الدراسات العليا للعلوم الطبية والصحية في جامعة هيروشيما ، أن هذا الطفل يحمل نسخ متحولة من RORC. كان RORC معروفًا بالتحكم في إنتاج السيتوكينات التي يطلق عليها إنترلوكين -17 بواسطة الخلايا التائية ، والتي تعتبر مهمة في الفئران والبشر من أجل الدفاع المضيف ضد الخمائر المعروفة باسم المبيضات ، والتي تصيب الجلد والأظافر والأغشية المخاطية. في الواقع ، أظهر المختبر من قبل أن أخطاء وراثية من interleukin-17 تكمن وراء التهابات المبيضات المزمنة. كشف العمل في الفئران عن سبب حدوث ذلك: يساعد البروتين المشفر بواسطة RORC على التحكم في نمو الخلايا التائية المنتجة للإنترلوكين 17.

"يبدو أن طفرات RORC تفسر فطام الطفل ، عدوى فطرية بالفم ، لكنني كنت متشككًا في أن هذه الأمراض يمكن أن ترتبط بعدوى BCG التي تسببت في موتها. ولكن بعد أن أصيب طفلان آخران في عائلتها الممتدة بإصابات مماثلة ، وجدت مجموعات من الطفرات RORC في كل منها ، تشير بقوة إلى وجود علاقة للأمراض ، "يقول أوكادا.

لفهم وراثة المرض ، من المهم ملاحظة أن آباء الأطفال الفلسطينيين هم أول أبناء عمومة. مثل هذه العلاقة بين الآباء تضع أطفالهم في خطر كبير لوراثة نسختين معيبتين من نفس الجين ، ونتيجة لذلك ، تعاني من اضطرابات نادرة للغاية.

تم التأكيد على الصلة بين RORC والضعف في المتفطرات في جينوم واحد من الأطفال الشيليين وثلاثة أطفال سعوديين ، وكذلك ذرية زواج الأقارب الذين عانوا من مجموعة مماثلة من الأمراض. وقد شرعت أوكادا في إجراء تجارب جزيئية لتقييم البروتينات الطافرة التي تنتجها جينات RORC المعيبة. بعد ذلك ، قامت الكاتبة األخرى ، جانيت ماركل ، وهي دكتورة ما بعد الدكتوراة في المختبر ، بأخذ هذا العمل ، وسعت لربط هذه التغيرات الجزيئية مع نقاط ضعف المرضى تجاه األمراض. ساهم المتعاونون في أستراليا وسويسرا وبوسطن في إجراء التجارب.

في هذه التجارب الجديدة ، تحقق الباحثون من أن الطفرات RORC الموجودة في المرضى انخفضت بشكل كبير قدرتها على إنتاج انترلوكين -17. هم أيضا يعلقون أسفل إتصال إلى (أنترفيرون-γ) ، وكنتيجة ، (موبكترل) مرض.

"عندما نظرنا إلى التأثيرات المناعية لطفرات RORC ، وجدنا مجموعة متنوعة من المشاكل ، والتي يبدو أنها تتوج في ضعف قدرة الخلايا التائية على إنتاج الإنترفيرون γ استجابة للماجوباكتريا" ، يقول ماركل. "على الرغم من أننا لا نعرف حتى الآن تفاصيل كيفية حدوث ذلك ، فمن الواضح أن RORC تلعب دورا حاسما في الاستجابة المناعية لهذه البكتيريا."

"في حين يمكن علاج عدوى المبيضات بالأدوية المضادة للفطريات ، يمكن أن يكون مرض الفطريات مهدداً للحياة. وتظهر نتائجنا أن المرضى الذين يعانون من الالتهابات الفطرية نتيجة لطفرات RORC يمكن علاجهم بـ interferon-γ - الذي يحتمل أن ينقذ الحياة. التدخل ، "يقول كازانوفا. "من خلال اكتشاف أن RORC يساعد على التحكم في تطوير هذين السيتوكين ، interleukin-17 و interferon-γ ، فقد كشفنا عن دور مزدوج مثير للدهشة لـ RORC في مناعة الإنسان للعدوى".