يكشف البحث كيف يمكن أن يساهم مجاميع Tau في موت الخلايا في مرض الزهايمر

أمل جديد لعلاج جروح السكري (يونيو 2019).

Anonim

تشير الدلائل الجديدة إلى آلية يمكن أن يؤدي فيها التراكم التدريجي لبروتين تاو في خلايا الدماغ إلى مرض الزهايمر. درس العلماء أكثر من 600 من نماذج أدمغة ذبابة الإنسان وذبابة الفاكهة لمرض الزهايمر ووجدوا أول دليل على وجود ارتباط قوي بين بروتين تاو داخل الخلايا العصبية ونشاط تسلسلات معينة من الحمض النووي تسمى العناصر القابلة للنقل ، والتي قد تؤدي إلى تنكس عصبي. تظهر الدراسة في مجلة Cell Reports .

وقال المؤلف المناظرة الدكتور جوشوا شولمان ، الأستاذ المساعد في علم الأعصاب ، وعلم الأعصاب ، وعلم الوراثة الجزيئية والبشرية في كلية بايلور: "إن أحد الخصائص الرئيسية لمرض الزهايمر هو تراكم بروتين تاو داخل خلايا الدماغ ، إلى جانب موت الخلايا التقدمي". طبيبة ومحقق في معهد بحوث جين آند دان دنكان للأبحاث العصبية بمستشفى تكساس للأطفال. "في هذه الدراسة ، نقدم رؤى جديدة حول كيفية مساهمة تراكم بروتين تاو في تطوير مرض الزهايمر".

على الرغم من أن العلماء قد درسوا لسنوات ما يحدث عندما يشكل تاو المجاميع داخل العصبونات ، فإنه لا يزال من غير الواضح لماذا تموت خلايا الدماغ في النهاية. شيء واحد لاحظه العلماء هو أن الخلايا العصبية المتأثرة بتراو تاو يبدو أنها تعاني من عدم الاستقرار الجيني.

"يشير عدم الاستقرار الجيني إلى ميل متزايد لإجراء تغييرات في المادة الوراثية ، الحمض النووي ، مثل الطفرات أو غيرها من العاهات. وهذا يعني أن الجينوم لا يعمل بشكل صحيح. ويعرف عدم الاستقرار الجيني بأنه قوة دافعة رئيسية وراء أمراض أخرى مثل السرطان "، قال شولمان. "ركزت دراستنا على علاقة سببية محتملة جديدة بين تراكم تاو داخل الخلايا العصبية وعدم الاستقرار الجيني الناتج في مرض الزهايمر".

أدخل العناصر القابلة للنقل

وقد أشارت الدراسات السابقة لنسيج الدماغ من مرضى الأمراض العصبية الأخرى والنماذج الحيوانية أن الخلايا العصبية لا تظهر فقط مع عدم الاستقرار الجيني ، ولكن أيضا مع تنشيط العناصر القابلة للنقل.

"العناصر القابلة للنقل هي قطع قصيرة من الدنا لا يبدو أنها تساهم في إنتاج البروتينات التي تجعل الخلايا تعمل. إنها تتصرف بطريقة مشابهة للفيروسات ؛ يمكنها أن تصنع نسخًا من نفسها التي يتم إدخالها داخل الجينوم وهذا يمكن أن يخلق طفرات. التي تؤدي إلى المرض "، قال شولمان. "على الرغم من أن معظم العناصر التي يمكن نقلها تكون خاملة أو غير فعالة ، قد ينشط بعضها في أدمغة الإنسان في وقت متأخر من العمر أو في المرض. وهذا ما قادنا إلى النظر تحديدًا في مرض الزهايمر والترابط المحتمل بين تراكم تاو وعناصر قابلة للتنشيط."

بدأ شولمان وزملاؤه تحقيقاتهم من خلال دراسة أكثر من 600 دماغ بشري من دراسة سكانية يديرها المؤلف المشارك الدكتور ديفيد بينيت في المركز الطبي لجامعة راش في شيكاغو. هذه الدراسة السكانية تتبع المشاركين طوال حياتهم وفي الموت ، مما يسمح للباحثين بفحص أدمغتهم بالتفصيل بعد الوفاة. واحد من التقييمات هو مقدار تراكم تاو عبر العديد من مناطق الدماغ. بالإضافة إلى ذلك ، شارك في تأليف المؤلف الدكتور فيليب دي Jager في معهد واسع وجامعة راش التعبير الجيني الشامل في نفس العقول.

وقال شولمان "مع هذا الكم الهائل من البيانات ، كنا نتطلع إلى تحديد توقيعات العناصر الناقلة الفعالة ، لكن هذا لم يكن سهلاً". "لذلك تواصلنا مع الدكتور Zhandong Liu ، المؤلف المشارك في هذه الدراسة ، وقمنا معًا بتطوير أداة برمجية جديدة للكشف عن توقيعات العناصر القابلة للنقل النشطة من أدمغة بشرية بعد الوفاة. ثم أجرينا تحليلاً إحصائيًا قارننا فيه كمية من التوقيعات النشطة من العناصر القابلة للنقل مع كمية تراكم تاو ، الدماغ عن طريق الدماغ. " ليو أيضا أستاذ مساعد في طب الأطفال - علم الأعصاب في بايلور وعضو في مركز دان ل. دنكان الشامل للسرطان.

وجد الباحثون رابطًا قويًا بين كمية تراكم تاو في الخلايا العصبية والنشاط القابل للكشف للعناصر القابلة للنقل. وقال شولمان: "لقد حددنا العناصر الفردية القابلة للنقل والتي كانت نشطة عندما كانت تاو مجمعة. ومن المدهش أيضًا أننا وجدنا دليلاً على أن تنشيط العناصر القابلة للنقل كان واسعًا جدًا عبر الجينوم".

وقد أظهرت أبحاث أخرى أن تاو قد يعطل بنية الجينوم المحشوة بإحكام. ويعتقد أن الحمض النووي المعبأ بإحكام يحد من تنشيط الجينات ، في حين أن فتح الحمض النووي قد يعزز ذلك. قد يكون الحفاظ على الحمض النووي المعبأ بإحكام آلية مهمة لقمع نشاط العناصر القابلة للنقل التي تؤدي إلى المرض.

وقال شولمان "حقيقة أن مجاميع تاو يمكن أن تؤثر على بنية الجينوم ربما تكون آلية ممكنة يمكن من خلالها تفعيل العناصر القابلة للنقل في مرض الزهايمر". "ومع ذلك ، فإن دراستنا في أدمغة الإنسان لا ترسي إلا ترابطًا بين تراكم تاو وتفعيل العناصر القابلة للنقل. ولتحديد ما إذا كان تراكم تاو قد يؤدي في الواقع إلى تنشيط العنصر القابل للنقل ، أجرينا دراسات باستخدام نموذج ذبابة الفاكهة لمرض الزهايمر".

في هذا النموذج من ذبابة الفاكهة ، وجد الباحثون أن إطلاق تغييرات تاو مشابهة لتلك التي لوحظت في أدمغة الإنسان أدى إلى تنشيط عناصر ذبابة الفاكهة القابلة للنقل ، مما يشير بقوة إلى أن تاو المجاميع التي تعطل بنية الجينوم يمكن أن تتوسط التفعيل. من العناصر التي يمكن نقلها وتسبب في نهاية المطاف تنكس عصبي.

وقال شولمان: "نعتقد أن تجاربنا تكشف عن رؤى جديدة قد تكون مهمة لفهم آليات مرض الزهايمر". "لا يزال هناك الكثير من العمل الذي يتعين القيام به ، ولكن من خلال تقديم نتائجنا ، نأمل أن نتمكن من تحفيز الآخرين في مجتمع الأبحاث للمساعدة في العمل على هذه المشكلة."