رفع مستوى الأدوات بحثا عن ضمور العضلات Duchenne مع نموذج أرنب جديد

نوع غريب لتقوية العضلات في المنزل (يونيو 2019).

Anonim

يعتمد العلماء على استخدام النماذج الحيوانية لتحسين فهمنا لمرض الهزال العضلي القاتل Duchenne muscular dystrophy (DMD) ، وتطوير علاجات جديدة آمنة. يظهر نموذج أرنب تم تطويره حديثًا ، تم إنشاؤه من خلال استخدام تحرير الجينوم CRISPR / Cas-9 ، تشابهاً سريريًا أكبر للمرضى البشريين من نماذج الماوس المستخدمة حاليًا ، مع إمكانات هائلة لتطوير أبحاث DMD.

يظهر ضعف العضلات الذي يعرف DMD أولا في الوركين والحوض من الأولاد المتضررين في حوالي أربع سنوات من العمر. هذا المرض المتنحرف المرتبط بـ X يؤثر على حوالي 1 في 3500 ولادة حية من الذكور وينجم عن جين معيوب يعرقل إنتاج بروتين يسمى dystrophin ، وهو ضروري للحفاظ على ألياف العضلات سليمة. مع تطور المرض ، يتقدم فقدان العضلات من الساقين العلوية إلى الذراعين والكتفين العلويين ، مما يؤدي إلى زيادة الصعوبة في الوقوف ، وتسلق السلالم والمشي. في الوقت الذي يصل فيه الأولاد إلى مراهقتهم المبكرة ، يبدأ DMD أيضًا في التأثير على عضلات القلب التنفسية والقلب ، والذي كان حتى وقت قريب يعني أن الأفراد المصابين لم ينجوا بعد سنوات المراهقة بكثير. يعني تحسين الرعاية الطبية أن متوسط ​​العمر المتوقع قد ازداد ، مع بقاء البقيا في أوائل الثلاثينيات أو الأربعينات أكثر شيوعًا. ومع ذلك ، لا يوجد علاج حتى الآن ، وتركز معظم العلاجات الحالية على إبطاء ومراقبة ظهور الأعراض من خلال الأدوية مثل المنشطات والعلاج الطبيعي وأجهزة تقويم العظام لتحسين الحركة.

ويجري الآن تطوير علاجات جديدة للعلاج الجيني تستهدف الجين المصاب للسماح بإنتاج مستوى معين من الدستروفين الوظيفي ، مع وجود عدد صغير من الأدوية المتاحة تجارياً. ومع ذلك ، فإن العقاقير المتاحة لا تستهدف سوى نسبة صغيرة من الطفرات الجينية المختلفة للديستروفين التي تسبب المرض. جزء مهم من البحث في الأسباب الفسيولوجية واختبار العلاجات الجديدة لأي مرض هو استخدام النماذج الحيوانية. في السابق ، تم إجراء الغالبية العظمى من الأبحاث في DMD في الفئران ، ولكن على الرغم من وجود عدد كبير من العلاجات المحتملة التي تم تحديدها باستخدام نماذج الفئران ، فإن الاختلافات الفيزيولوجية بين الفئران والبشر تعني أن عددًا قليلًا نسبيًا تمت ترجمته إلى تجارب سريرية ناجحة. نماذج الكلب تنسخ DMD البشري بشكل أفضل من الفئران حيث أن علم وظائف الأعضاء أكثر تشابهاً ، وأن نماذج الخنازير لـ DMD هي أيضًا قيد التطوير. ومع ذلك ، على الرغم من أن النماذج الحيوانية الكبيرة لديها إمكانات كبيرة لزيادة فهمنا لـ DMD وتطوير علاجات جديدة ، فإن استخدامها باهظ التكلفة ويقتصر على عدد قليل من المرافق حول العالم. لملء الثغرات الحالية في النماذج الحيوانية المتاحة لأبحاث DMD ، بحث جديد نُشر في مجلة Access Disease Models & Mechanisms يكشف عن نموذج أرنب جديد ، تم إنشاؤه من خلال تحرير جينوم CRISPR / Cas9 ، بواسطة فريق من العلماء مقره جامعة Jilin ، الصين وجامعة ولاية أوهايو في Wexner Medical Center ، الولايات المتحدة الأمريكية. بشكل حاسم لنجاح أبحاث DMD والترجمة المحتملة للدراسات قبل السريرية والتجارب السريرية البشرية ، تظهر الأرانب العديد من العلامات النموذجية نفسها للضمور العضلي كمرضى DMD ، بما في ذلك النشاط البدني الشديد الضعف ، ومستويات كيناز الكرياتين في الدم المرتفعة ، وفقدان العضلات التدريجي وتلف عضلة القلب.

تسريع التطورات مع كريسبر / Cas9

كان مفتاح تطوير هذا النموذج الحيواني هو تقنية تحرير الجينوم CRISPR / Cas9 التي أحدثت ثورة في العديد من جوانب الأبحاث الطبية الحيوية الحديثة. يشرح الباحث الرائد الدكتور رينجي هان أنه "في حين كان يستغرق من سنتين إلى ثلاث سنوات لإنشاء نموذج للفأر بالضربة القاضية ، الآن مع كريسبر / كاس 9 ، يستغرق الأمر بضعة أشهر فقط لتوليد نماذج قاضية لمختلف الأنواع مثل الفئران والجرذان والأرانب ، الكلاب والخنازير وحتى القرود ". قبل استخدام تقنيات تحرير الجينوم ، كانت مقاربات إيجاد نماذج حيوانية تتضمن إيقاف الجين بأكمله المرتبط بالمرض لدى البشر. ومع ذلك ، في العديد من الحالات ، لا تتضمن الطفرة المسببة للمرض سوى تغيرات بسيطة في الجين. وهذا يعني أن المرض المرضي قد يكون محددًا لهذه الطفرات الفردية ، وقد لا يتم تصميمه بشكل جيد عن طريق إيقاف الجين بالكامل. يسمح التلاعب الدقيق بالنوكليوتيد باستخدام الأساليب المشتقة من CRISPR بتطوير نماذج حيوانية تعكس بدقة أكبر الطفرات المسببة للأمراض ، وتسمح بتطويرها في إطار زمني أقصر بكثير. في نموذج الفأر الأكثر شيوعًا في DMD ، يحدث اختلال جين dystrophin في موقع معين ، exon 23 ، مما يؤدي إلى فقدان البروتين. باستخدام CRISPR / Cas9 ، كان الدكتور هان وزملاؤه قادرين على استهداف منطقة مختلفة على وجه التحديد ، exon 51 ، وهي عبارة عن طفرة مشتركة في "الجين البشري". يقترن هذا الفسيولوجيا بفيزيولوجيا أكثر شبهاً بفيزيولوجي البشر ، وهذا يعني أن نموذج الأرانب يكرر أكثر تقريبًا عوز الديستروفين في DMD البشري.

تقدم البحث عن انفراج

بالنظر إلى المستقبل ، يعكس الدكتور هان ، "نعتقد أن نموذجًا أفضل سيسهل الدراسات لتعزيز فهم DMD والمساعدة في تطوير علاجات جديدة." يركز العلماء في الوقت الحالي على تطوير استراتيجيات علاجية جديدة للحثل العضلي. وقد أظهر بحثهم الأخير أن معالجة تحرير الجينوم CRISPR / Cas9 يمكن أن تعيد تعبير dystrophin ووظيفة القلب في الفئران dystrophic. مع توافر نموذج أرنب DMD ، يخطط الفريق للتعاون مع مختبرات أخرى لمواصلة اختبار جدوى هذا الاستراتيجيات العلاجية الأخرى ، مما يدفع إلى تحقيق اختراق في أبحاث DMD.